Già dall'agosto del 1539, l'ambasciatore portoghese a Roma aveva chiesto al papa, a nome del re Juan III, che venissero inviati alcuni religiosi nei territori delle Indie, per prendersi cura dei cristiani portoghesi e per predicare il vangelo alle popolazioni delle colonie. Il papa è favorevole, ma non vuole decidere per gli altri, ben sapendo dei pericoli in cui incorrono: la metà di coloro che salpavano da Lisbona non arrivava neppure a destinazione.

Ma i gesuiti sono disposti ad affrontare anche l'incognita del destino. Così, a febbraio del 1540, decidono di inviare due compagni : il portoghese padre Simón Rodrigues, che parte via mare con i bagagli e i domestici dell'ambasciatore, e lo spagnolo padre Nicola Bobadilla, che è a Napoli. L'ambasciatore vuole partire da Roma il 15 marzo. Bobadilla arriva il giorno prima, seriamente malato: non è in condizione di affrontare il viaggio per il Portogallo.

Ignazio è costretto a sostituirlo. Chiama Saverio e gli dice che dovrebbe partire il giorno dopo. Saverio è felice. Risponde con queste semplici parole: “Eccomi qui, padre; sono pronto”. Va in Vaticano a ricevere la benedizione del papa, saluta gli amici, prepara il bagaglio e scrive tre brevi documenti: dichiara di condividere ogni decisione presa dai compagni in Italia; designa Ignazio come superiore della Compagnia ; rinnova i voti di povertà, castità e obbedienza.

Il 15 marzo 1540 è pronto a partire con l'ambasciatore, attraverso Porta del Popolo, verso Loreto. Il 21, domenica delle Palme, Saverio celebra la Messa nella santa casa . Poi proseguono lungo la costa adriatica fino a Rimini e di là, per la via Emilia, fino a Bologna, dove giungono il sabato santo. Accolto con gioia dai suoi molti amici, celebra con loro la Pasqua.

Il primo aprile, riprendono il viaggio attraverso Modena, Reggio, Parma, Piacenza e Torino, proseguendo per Lione e fino a Lisbona.